Las consecuencias neurobiológicas del maltrato infantil y su impacto en la funcionalidad del eje HHA
Laia Marques-Feixa y Lourdes Fañanás
RESUMEN
Las consecuencias neurobiológicas del maltrato infantil y su impacto en la funcionalidad del eje Hipotálamo-Hipofisario-Adrenal (HHA). Este artículo pretende revisar algunos de los mecanismos neurobiológicos afectados por el maltrato infantil, poniendo especial énfasis en la función del eje HHA, el principal mecanismo de regulación del estrés en humanos. Este eje HHA parece estar desregulado en aquellas personas que han sufrido maltrato infantil, mostrándose hiporeactivo frente situaciones de estrés psicosocial medidas mediante el Trier Social Stress Test (TSST). Todas estas alteraciones podrían estar asociadas a cambios epigenéticos que modifican la expresión génica de algunos genes de interés implicados en la regulación del eje HHA, como el gen del receptor de glucocorticoides (NR3C1). Además, se discute la gran relevancia que tienen algunos aspectos como los periodos evolutivos de exposición al maltrato, tiempo de exposición a este, la coexistencia de diferentes tipos de maltrato, la severidad o el sexo del sujeto. Palabras clave: maltrato infantil, neurobiología, eje HHA, TSST, epigenética.
ABSTRACT
The neurobiological consequences of child abuse and its impact on the functionality of the Hypothalamic-Pituitary- Adrenal (HPA) Axis. This article aims to review some of the neurobiological mechanisms affected by child abuse, emphasizing the function of the HPA axis, the main mechanism for regulating stress in humans. People who have suffered child abuse seem to have a deregulated HPA axis and to be hypo reactive to situations of psychosocial stress, according to the Trier Social Stress Test (TSST). All these alterations could be associated with epigenetic changes that modify the gene expression of the genes of interest involved in the regulation of the HPA axis, such as the glucocorticoid receptor gene (NR3C1). Besides, the great relevance of some aspects such as the evolutionary periods of exposure to mistreatment, the time of exposure, the coexistence of different types of mistreatment, the severity or the sex of the subject is discussed. Keywords: Child abuse, Neurobiology, HPA axis, TSST, Epigenetics.
RESUM
Les conseqüències neurobiològiques del maltractament infantil i el seu impacte en la funcionalitat de l’eix Hipotàlem-Hipofisiari-Adrenal (HHA). Aquest article pretén revisar alguns dels mecanismes neurobiològics afectats pel maltractament infantil, posant especial èmfasi en la funció de l’eix HHA, el principal mecanisme de regulació de l’estrès en els éssers humans. Aquest eix HHA sembla estar desregulat en aquelles persones que han patit maltractament infantil; així, es mostra hiporeactiu enfront de situacions d’estrès psicosocial mesurades amb el Trier Social Stress Test (TSST). Totes aquestes alteracions podrien estar associades a canvis epigenètics que modifiquen l’expressió gènica d’alguns gens d’interès implicats en la regulació de l’eix HHA, com el gen del receptor de glucocorticoides (NR3C1). A més, es discuteix la gran rellevància que tenen alguns aspectes com els períodes evolutius d’exposició al maltractament, el temps d’exposició, la coexistència de diferents tipus de maltractament, la severitat o el sexe del subjecte. Paraules clau: maltractament infantil, neurobiologia, Eix HHA, epigenètica.
Introducción
Es más fácil construir niños fuertes que reparar hombres rotos. Frederick Douglas La infancia constituye un periodo especialmente prolongado y sensible en la vida de los seres humanos. A diferencia de otras especies, los humanos somos primates que nacemos con una gran inmadurez neurológica, siendo altamente dependientes del cuidado de nuestros progenitores para la supervivencia a corto y largo plazo. Los estímulos y la crianza recibidos durante esta etapa serán cruciales para la maduración de funciones cognitivas que permitirán al sujeto adaptarse con mayor o menor éxito a la realidad social de su entorno. Así, sabemos que los factores ambientales tempranos van a ser transcendentales a la hora de permitir y dirigir la expresión génica involucrada en el desarrollo cerebral. Desde los paradigmas de la biología evolutiva se considera que algunas de las funciones mentales que nos definen como especie (entre ellas la cognición social, el lenguaje, la empatía o el altruismo) fueron fundamentales en el establecimiento de una fuerte cohesión social entre los individuos de los primeros grupos humanos y esenciales en el éxito evolutivo de nuestra especie. Desde esta perspectiva, podríamos afirmar que estamos diseñados para tener unos buenos padres y un buen grupo social. Así, numerosos procesos que van a ser esenciales para la regulación emocional del recién nacido están mediados por mecanismos neuroendocrinos cuya regulación se establece ya durante los primeros años de crianza a través de los estilos de apego con la madre (Tarullo y Gunnar, 2006).
Neurodesarrollo e infancia
Aunque en el momento de nacer prácticamente se ha completado el proceso de neurogénesis, durante los primeros años de vida se van a producir numerosos cambios estructurales, funcionales y de conectividad entre las neuronas del córtex cerebral, así como entre las neuronas y las células gliales que las acompañan (astrocitos, oligodendrocitos y microglía). Así, en las primeras etapas del desarrollo postnatal, y hasta el final de la infancia, se produce un gran número de sinapsis excitatorias (mediadas por el sistema glutamatérgico); simultáneamente, se incrementa de forma progresiva el volumen de materia blanca reforzando la conectividad entre áreas distantes del córtex cerebral. Por otro lado, la sinaptogénesis inhibitoria (mediada por el sistema gabaérgico) va avanzando lentamente a lo largo de la infancia (ver figura 1 del anexo). Coincidiendo con el inicio de la pubertad, se va a producir una poda sináptica masiva (pruning en inglés) en la que se eliminaran multitud de sinapsis excitatorias y aumentará la producción de sinapsis inhibitorias. Ambos fenómenos confluyen en la adolescencia, momento en que se estabilizan el número de sinapsis excitatorias y siguen aumentando las inhibitorias hasta la adultez temprana y la madurez. De esta manera, la impulsividad y otras características propias de la adolescencia van cediendo paso a un cerebro regulado en el que muchas funciones cognitivas y emocionales, claves para la adaptación a la vida social y el éxito reproductor, terminan de madurar. De manera paralela a estos procesos se produce un aumento progresivo de la mielinización de las fibras axonales, optimizando la conectividad entre áreas cerebrales (Nemeroff, 2016; McCrory, De Brito y Viding, 2011). Los procesos anteriormente mencionados se realizan bajo el dictado del programa genético de nuestra especie, que a su vez está ejecutado y regulado por mecanismos epigenéticos e influenciado por el ambiente. Es decir, el programa de neurodesarrollo puede verse modificado por la presencia de factores ambientales de diferente índole, desde infecciones o tóxicos a procesos de estrés psicosocial que serán capaces, en última instancia, de modificar los perfiles de conectividad neuronal. Dichas modificaciones en los perfiles de conectividad – aumentada o disminuida- pueden ir acompañados de cambios en el volumen de materia gris en las áreas cerebrales afectadas. Todas estas alteraciones van a tener una repercusión en el fenotipo del niño a nivel comportamental y emocional, e influenciarán en su vulnerabilidad futura frente a situaciones de estrés psicosocial, incrementando, en algunos casos, el riesgo de trastornos psiquiátricos (Teicher, Samson, Anderson y Ohashi, 2016).
Maltrato infantil y riesgo de enfermedad mental
Aunque existe una gran variabilidad de conductas y actitudes por parte de los adultos o cuidadores que pueden ser perjudiciales para el menor, actualmente las más reconocidas en la investigación como maltrato infantil son la negligencia física y emocional y el abuso psicológico, físico y sexual. A pesar de que el maltrato infantil está presente en todas las sociedades, su prevalencia está estrechamente ligada al país de origen, la cultura y las condiciones socioeconómicas y sociosanitarias de la familia (Akmatov, 2011). Aun así, sabemos que la mejoría en la renta familiar y la educación no excluye el riesgo de maltrato infantil a un menor (Brown, Garrison, Bao, Qu, Jenny y Rowhani-Rahbar, 2019). Gilbert y colaboradores (Gilbert, Widom, Browne, Fergusson, Webb y Janson, 2009) describieron en población infanto-juvenil europea que entre un 4 y 16 % de los niños habían sido expuestos a maltrato físico, un 10 % a negligencia o maltrato psicológico y entre un 5-10 % habían sido víctimas de abuso sexual. Estas cifras se encuentran en continua revisión en base a nuevos estudios epidemiológicos y son consideradas infraestimadas por los expertos. Además, es importante señalar que la mayor parte de los niños no viven estas experiencias de manera aislada y puntual, sino que los diferentes tipos de maltrato coexisten y en muchas ocasiones se experimentan de forma crónica (Vachon, Krueger, Rogosch y Cicchetti, 2015). Este hecho tendrá una gran relevancia a la hora de comprender los efectos neurobiológicos del maltrato infantil y de sus futuras repercusiones psicopatológicas. En etapas claves del desarrollo, como es la adolescencia, los acontecimientos vitales estresantes cotidianos –no necesariamente el maltrato- también pueden tener un fuerte impacto en la aparición de sintomatología internalizante y externalizante (March-Llanes, Marqués-Feixa, Mezquita, Fañanás, L. y Moya-Higueras, 2017). Además, estos resultados son de gran interés, ya que demuestran que esta relación se retroalimenta, de manera que vivir acontecimientos estresantes aumenta el riesgo de sufrir sintomatología, a la vez que sufrir sintomatología te predispone a vivir más acontecimientos vitales estresantes. En este sentido, diferentes estudios retrospectivos y prospectivos han demostrado que existe una clara relación dosis-efecto en relación a las adversidades vividas durante la infancia y la aparición de sintomatología psiquiátrica: cuantas más experiencias adversas o de maltrato se han vivido durante la infancia, mayor es el riego para desarrollar trastornos psiquiátricos en la edad adulta (Anda et al., 2006; Arseneault et al., 2011). Los mismos resultados parecen observarse en población infantil: aquellos niños que han experimentado múltiples tipos de maltrato y de forma crónica tienen mayor riesgo para desarrollar problemas psicológicos y emocionales en comparación con niños que han vivido solo un tipo de maltrato de forma puntual (Warmingham, Handley, Rogosch, Manly y Cicchetti, 2019). Así, numerosos estudios han confirmado que el maltrato infantil incrementa el riesgo de padecer un trastorno mental incluyéndose, entre otros, los trastornos de ansiedad, la depresión, el estrés post-traumático, el suicidio, los trastornos de la conducta, el abuso de sustancias, los trastornos de la personalidad y la psicosis (Carr, Martins, Stingel, Lemgruber y Juruena, 2013; De Aquino, Queiroz, Neri y Aguiar, 2018; Teicher y Samson, 2013). Algunos estudios vinculan ciertos tipos de maltrato con diagnósticos psiquiátricos específicos, aunque la evidencia científica sugiere que cualquier forma de maltrato tiene efectos generalizados y sistémicos sobre la salud física y mental de la persona (Vachon et al., 2015). De hecho, tal es su impacto en los países desarrollados donde se han realizado estudios sistemáticos, que se estima que un 30 % de los trastornos mentales diagnosticados en la edad adulta podrían explicarse por las experiencias adversas vividas durante la infancia. Esta proporción ascendería hasta al 41 % en los trastornos mentales de inicio en la infancia (Kessler et al., 2010). Finalmente, es importante destacar que las personas con historia de maltrato constituyen un subtipo de pacientes clínicamente distinto, presentando sintomatología más severa, de inicio más temprano, con más comorbilidad y con una peor adherencia y respuesta al tratamiento psicológico y farmacológico (Nanni, Uher y Danese, 2012).
Estudios de neuroimagen cerebral en maltrato infantil
Los estudios de neuroimagen desarrollados en roedores, primates y humanos han demostrado que los estresores tempranos modifican aspectos morfológicos y volumétricos del cerebro. Entre las estructuras o áreas cerebrales más reportades en los estudios se encuentran: la amígdala (encargada de procesar y almacenar reacciones emocionales, como el miedo), el hipocampo (región muy sensible al estrés que desempeña funciones importantes en la memoria y el aprendizaje), el córtex prefrontal (encargado de la planificación de comportamientos cognitivamente complejos, procesos de toma de decisiones, regulación emocional y adecuación del comportamiento social), el cuerpo calloso (que conecta y coordina las funciones de los dos hemisferios) y el locus cerúleo (implicado en la producción de noradrenalina frente situación de estrés [Dvir, Ford, Hill y Frazier, 2014; Teicher et al., 2016]). Las alteraciones en estas áreas -normalmente asociadas a pérdida de volumen de materia gris- podrían conferir riesgo para la aparición de sintomatología psiquiátrica, tanto de manera proximal al maltrato durante la infancia, como de manera distal en la vida adulta. Además, parece que hay una clara asociación entre la edad de exposición al maltrato y las áreas cerebrales que se encuentran afectadas. Mientras que sufrir abuso sexual durante los tres y los cinco años de vida afecta a la maduración y volumen del hipocampo, sufrirlo entre los nueve y los 10 años podría tener más repercusión en el cuerpo calloso y sufrirlo durante los 14 y los 16 años afectaría fundamentalmente al córtex prefrontal (Andersen, Tomada, Vincow, Valente, Polcari y Teicher, 2008). Estos datos son de gran interés a la hora de comprender las alteraciones sintomatológicas presentes en los sujetos víctimas de abuso sexual. Por otro lado, algunos estudios translacionales muestran que los efectos del maltrato en el funcionamiento del cerebro no siempre aparecen inmediatamente después de la exposición al evento. Andersen y Teicher (2004) describen una reducción del volumen de materia gris en el hipocampo de adultos con historia de maltrato pero no en niños con experiencias de maltrato sufridas recientemente. Los autores hipotetizan que estos cambios cerebrales asociados al maltrato podrían emerger durante la transición de la niñez a la adultez, cuando se completa el desarrollo cerebral influenciado por las hormonas sexuales durante la pubertad. En esta línea, hay que señalar que adolescentes con historia de maltrato, pero sin diagnóstico psiquiátrico actual, muestran diferencias en el volumen de materia gris en algunas regiones cerebrales dependiendo del sexo del sujeto (Edmiston et al., 2011). Así, las reducciones volumétricas de materia gris observadas en las chicas expuestas a maltrato afectan principalmente a áreas implicadas en la regulación emocional, mientras que las reducciones observadas en los chicos afectan a las áreas cerebrales relacionadas con el control de los impulsos. Como se ha comentado anteriormente, aun tratándose de adolescentes sin diagnóstico psiquiátrico, estos cambios podrían tener una influencia sobre el procesamiento y la respuesta al estrés psicosocial en la vida adulta, contribuyendo a un aumento de riesgo para sufrir un trastorno mental.
El eje Hipotálamo Hipofisario Adrenal (HHA) y el maltrato infantil
El organismo humano dispone de varios mecanismos neurobiopsicológicos para responder a las situaciones de estrés psicosocial. El eje Hipotalámico-Hipofisario-Adrenal (HHA) es uno de los principales y el más temprano mecanismo de regulación del estrés en humanos (Tarullo y Gunnar, 2006). Como veremos más adelante, este mecanismo adaptativo puede verse alterado y desregulado si se encuentra sometido a periodos de estrés muy prolongados durante la infancia (MacMillan et al., 2009). Como se puede apreciar en la Figura 2A del anexo (1), en condiciones habituales, cuando el cerebro detecta una señal de estrés, se activa el núcleo paraventricular del hipotálamo que estimula, a su vez, la liberación de la hormona adrenocorticotrópica (CRH) que se dirige a la adenohipófisis, donde promueve la liberación de corticotropina (ACTH). A su vez, la ACTH llega a través de la sangre a las glándulas adrenales ubicadas en la parte superior de los riñones donde desencadena la secreción de la hormona glucocorticoide (cortisol en humanos). Una vez liberado el cortisol -la hormona final del eje HHA-, se une a los receptores de glucocorticoides (en azul en la figura) ubicados en el citoplasma celular de diferentes tejidos, permitiendo su translocación al núcleo, donde ejercerá un amplio rango de acciones mediante la activación y el silenciamiento de distintos genes. A su vez, existe un sistema de retroalimentación negativa para recuperar la homeostasis, por el cual el cortisol, una vez unido a los receptores de glucocorticoides del hipotálamo y la hipófisis, inhibe la producción de CRH y ACTH (línea en rojo de la Figura 2A del anexo). Bajo situaciones de estrés crónico, como puede ser el maltrato infantil, el eje HHA puede mostrarse hiperactivo (Figura 2B del anexo); en este caso, el exceso de cortisol en sangre puede provocar una desensibilización de los receptores de glucocorticoides produciendo, en última instancia, una alteración del sistema de retroalimentación negativa que hace mantener altos los niveles de cortisol con diversas consecuencias asociadas (los niveles altos y prolongados de cortisol son neurotóxicos para el cerebro y modifican el perfil pro-inflamatorio del organismo). Finalmente, se puede mostrar un eje HHA hipoactivo (Figura 2C del anexo); las personas que han vivido situaciones adversas durante largos periodos de su vida terminan por presentar, al cabo de un tiempo, una hipoactivación general del eje HHA que aparece desensibilizado y poco reactivo. Se hipotetiza que ese funcionamiento preserva al organismo de la neurotoxicidad del cortisol, pero a su vez, pierde la capacidad regulatoria y adaptativa del eje HHA frente a las situaciones de estrés agudo. Es importante destacar que un reciente meta-análisis ha demostrado que existen diferencias sexuales en el funcionamiento del eje HHA frente situaciones de estrés, ya que las mujeres secretan menos cortisol que los hombres después de ser expuestas a situaciones de estrés agudo (Liu, Ein, Peck, Huang, Pruessner y Vickers, 2017). Además, eso es de gran relevancia, ya que algunos estudios sugieren que niñas con historia de maltrato que presentan un funcionamiento atenuado del eje HHA tienden a tener una aceleración del desarrollo puberal al cabo de un año (Saxbe, Negriff, Susman y Trickett, 2015).
Estudio de la reactividad del eje HHA frente al estrés psicosocial agudo en sujetos expuestos a maltrato infantil: El Trier Social Stress Test (TSST)
Uno de los paradigmas más utilizados en humanos para valorar la funcionalidad del eje HHA frente a una situación de estrés psicosocial es el Trier Social Stress Test (TSST) (Kirschbaum, Pirke, y Hellhammer, 1993). El TSST resulta especialmente interesante, ya que permite obtener una medida cuantitativa y continua del funcionamiento del eje HHA bajo una situación de estrés controlada (ver Figura 3 del anexo). Este test ha sido utilizado en los últimos años por distintos grupos de investigación tanto en sujetos infantiles como adultos, sanos o afectados por diversas patologías, expuestos o no a maltrato. El reciente meta-análisis de Bunea, Szentagotai-Tatar y Miu (2017) explora el efecto que tienen las experiencias adversas tempranas en la respuesta del eje HHA frente situaciones de estrés psicosocial agudo (mediante el TSST) en población general sana de entre ocho y 61 años. Como se observa en la Figura 4 del anexo, los niveles de cortisol frente situaciones de estrés están atenuados en aquellos individuos expuestos a adversidades tempranas, especialmente, en las fases de pico de estrés y de recuperación. Este meta-análisis apoyaría la hipótesis de la existencia de una sensibilización del eje HHA en situaciones de estrés en aquellas personas expuestas a adversidades en la infancia. Además, los autores demuestran que esta hiporreactividad del eje HHA es especialmente pronunciada en aquellas personas que han sufrido experiencias, específicamente, de maltrato infantil (físico, psicológico, sexual o negligencia), más allá de otras adversidades tempranas de otra naturaleza como la muerte de un familiar, separación de los padres, problemas económicos, enfermedad mental de los padres, etc. Otro dato interesante aportado por este meta-análisis es que la atenuación del eje era mayor en aquellos estudios en los que el maltrato se había valorado de manera auto-reportada -con cuestionarios- y no a partir de registros oficiales o de entrevistas personales. Estos resultados se podrían explicar por el gran secretismo que envuelve al maltrato infantil y la alta tasa de falsos negativos que existen en los datos o registros oficiales. Por último, hay que recalcar que este aplanamiento del eje HHA es mayor en adultos con historia de maltrato que en niños y adolescentes, en que las experiencias adversas les son más proximales al estudio y realización del TSST. En esta dirección, el proyecto multicéntrico EPI-Young_Stress_Project, realizado a nivel del estado español, estudia el perfil del TSST a niños de siete a 17 años expuestos y no expuestos a maltrato infantil, y con o sin diagnósticos psiquiátricos. Este estudio permitirá evaluar en población infanto-juvenil las consecuencias neurobiológicas del maltrato infantil de manera proximal y su relación con las consecuencias psicopatológicas. Los resultados preliminares de este estudio basado en población infanto-juvenil española parecen confirmar que haber sufrido maltrato infantil desensibiliza el eje HHA frente situaciones de estrés (Palma-Gudiel, Marques-Feixa, Castro-Quintas y Fananas, 2019). Específicamente, los primeros resultados describen que, aunque tanto niños como adolescentes (con o sin historia de maltrato) reportan altos niveles de estrés percibido cuando realizan la prueba del TSST, los adolescentes con historia de maltrato presentan niveles de ansiedad más elevados. Pero, paradójicamente, estos adolescentes son los que presentan niveles de cortisol más bajos frente la situación de estrés psicosocial (TSST). Estos resultados ponen de manifiesto, una vez más, la existencia de un eje HHA atenuado en adolescentes con historia de maltrato. Por otro lado, los niños pre-púberes con historia de maltrato no mostraban este aplanamiento en el eje HHA. Estos resultados indicarían que los cambios cerebrales asociados a la pubertad, mediados por las hormonas sexuales, constituyen un periodo evolutivo crucial en la maduración cerebral y en la aparición de disfunciones cerebrales asociadas al maltrato que habían quedado enmascaradas. Asimismo, es importante destacar que algunos estudios longitudinales previos demuestran que el aplanamiento del eje HHA en la adolescencia viene precedido de un periodo de hiperreactividad en los sujetos expuestos a maltrato (Trickett, Noll, Susman, Shenk y Putnam, 2010). Este fenómeno se explicaría por la sensibilización del eje HHA que, tras ser expuesto durante un periodo largo a situaciones de estrés y altos niveles de cortisol, se desensibiliza y disminuye los niveles de cortisol que podrían ser neurotóxicos a largo plazo (ver Figura 2 del anexo). Por otro lado, un estudio reciente ha examinado la reactividad del eje HHA frente al TSST en niños de siete a 14 años adoptados en instituciones cuando tenían entre seis meses y cinco años de vida (DePasquale, Donzella y Gunnar, 2019). Los investigadores describen que estos niños mostraban un eje atenuado también en etapas infantiles comparado con niños nacidos y criados por su familia de origen. No obstante, durante las etapas puberales y post-puberales, que ya tenían lugar en el contexto ambiental de la familia adoptiva, estos niños adoptados mostraban una reactividad del eje HHA similar a los niños no adoptados. Estos resultados son esperanzadores y resaltan la posibilidad de recuperación de la reactividad del eje HHA después de exponerse a adversidades tempranas, incluso varios años más tarde. Sería interesante evaluar si este reajuste reduce también el riesgo de manifestar psicopatología en estos niños que continúan su desarrollo en un ambiente de crianza adecuado. Es importante destacar que todas estas alteraciones en el funcionamiento del eje son reportadas frente situaciones de estrés psicosocial, en las que el sujeto se expone experimentalmente a un estresor agudo. Sin embargo, parece que el funcionamiento basal del eje HHA responsable del mantenimiento del ritmo circadiano diario del organismo y del equilibrio homeostático no se encontraría alterado en las personas con historia de maltrato (Bernard, Frost, Bennett y Lindhiem, 2017). Aun así, los autores puntualizan que, en aquellos estudios en los que la presencia de maltrato se recogió según los datos de agencias de protección al menor (y no de manera auto-reportada), los sujetos con maltrato mostraban niveles de cortisol más bajos al despertarse por la mañana, coincidiendo con un patrón de hipocorticosolismo. Cabe destacar que estos sujetos corresponden con los casos más severos de maltrato. Aun así, este artículo pone de manifiesto la relevancia que tiene la metodología utilizada para recoger la información de maltrato sufrido.
Disfuncionalidad del eje HHA en sujetos con diagnostico psiquiátrico expuestos a maltrato infantil
Estas alteraciones en la funcionalidad del eje HHA tienen una gran relevancia, ya que niveles atenuados de cortisol frente situaciones de estrés se han relacionado con sintomatología de la esfera internalizante y externalizante en la adolescencia, así como con una peor función ejecutiva y peores relaciones en el ámbito escolar. En definitiva, esta disfunción tiene consecuencias desadaptativas para los adolescentes (Conradt et al., 2014; Bae et al., 2015). Además, sabemos que estas alteraciones en el eje HHA pueden mantenerse durante la vida adulta y siguen relacionándose con distintos diagnósticos psiquiátricos. Más específicamente, un reciente meta-análisis en población adulta (Zorn, Schür, Boks, Kahn, Joëls y Vinkers, 2017) describe que los pacientes con esquizofrenia presentan un eje HHA atenuado respecto la población sana. En el caso de los pacientes con diagnósticos de la esfera ansiosa-depresiva, las mujeres con depresión mayor o trastornos ansiosos también muestran un eje HHA hiporeactivo frente el estrés agudo, mientras que los hombres muestran un eje HHA hiperreactivo. Estas divergencias podrían explicarse en parte por las hormonas sexuales, ya que mujeres en fase lútea del ciclo menstrual presentan respuestas más similares a los hombres, mientras que en fase folicular, con tratamiento oral de anticonceptivos o menopausia muestran niveles atenuados de cortisol (Kudielka, Buske-Kirschbaum, Hellhammer y Kirschbaum, 2004). En este sentido, también el eje Hipotálamo-Hipofisario-Gonadal (HHG), que regula la secreción de hormonas sexuales, parece estar estrechamente ligado a la respuesta al estrés. Asimismo, estas divergencias podrían explicarse por el tipo de comportamiento manifestado por el sujeto delante de situaciones de estrés; diferentes estudios atribuyen el aumento de la respuesta del eje HHA a la reacción de lucha o huida frente a una situación de estrés y la respuesta atenuada del eje a una reacción de paralización. Además, estos patrones divergentes entre sujetos podrían explicarse tanto por la genética del individuo como por la naturaleza propia de las experiencias de maltrato vividas; el tiempo de exposición, la ventana ontogénica, la severidad o el apoyo recibido (Read, Hammersley y Rudegeair, 2007).
Mecanismos epigenéticos y maltrato infantil
Los mecanismos por los cuales el estrés temprano impacta sobre la salud de la persona podrían ser explicados por mecanismos epigenéticos. Es decir, modificaciones en la expresión del ADN que no modifican su secuencia. Los mecanismos epigenéticos engloban un conjunto de mecanismos complejos que actúan coordinadamente y permiten el acceso de los factores de transcripción a la secuencia del genoma y, por lo tanto, la expresión de los genes (Szyf, 2014). De todas las modificaciones epigenéticas descritas, la metilación del ADN (adhesión de un grupo metilo) es la que más se ha estudiado tanto en marcos clínicos como experimentales. Muchos de los estudios que pretenden comprender los cambios biológicos asociados a estrés temprano y maltrato se han centrado en el análisis de la metilación en genes implicados en la regulación del eje HHA y del estrés en general (NR3C1, FKBP5 o SLC6A4) (Palma-Gudiel y Fañanás, 2017). Uno de los primeros estudios en este campo (Weaver et al., 2004) se centró en el análisis del gen del receptor de glucocorticoides (NR3C1) en el hipocampo de ratas recién nacidas expuestas a diferentes tipos de cuidado. Este estudio en modelo animal pudo constatar una asociación entre un bajo cuidado materno durante la primera semana de vida y una hipermetilación en algunas regiones del gen del receptor de glucocorticoides. A pesar de la gran heterogeneidad metodológica en los estudios en humanos en este campo, la mayoría sugiere la existencia de una hipermetilación moderada en diversos lugares de este gen (NR3C1) en relación a múltiples tipos de estrés temprano, incluyendo tanto el estrés prenatal (Palma-Gudiel, Córdova-Palomera, Eixarch, Deuschle y Fañanás, 2015), como la adversidad y el maltrato infantil (Palma-Gudiel, Córdova-Palomera, Leza y Fañanás, 2015). Sin embargo, muchos de estos estudios se han llevado a cabo en poblaciones, o bien adultas o bien infantiles, y la mayoría de ellos ha trabajado con definiciones muy amplias de adversidad temprana, en contraposición con el estudio seminal en ratas en el que se exploró una exposición temprana a negligencia inmediatamente después del nacimiento. En esta línea, un reciente estudio del Hospital de Massachusetts (Dunn et al., 2019) ha recalcado la relevancia que tiene el momento del desarrollo en el que tienen lugar las experiencias adversas, destacando que los cambios de metilación en el ADN aparecen sobre todo cuando la exposición a adversidades ha sido durante los tres primeros años de vida. Por lo tanto, parece que existen periodos de clara sensibilidad a la exposición al maltrato que son de gran relevancia para comprender los perfiles epigenéticos asociados a este fenómeno. Además, la dirección de la desregulación del eje HHA antes mencionada (si se muestra hiporeactivo o hiperreactivo) parece que podría estar mediada por huellas epigenéticas en genes candidatos relacionados con el estrés. Alexander et al., (2018), en su reciente estudio, describe cómo, en adultos expuestos a maltrato infantil, los niveles de metilación en la región promotora del receptor de glucocorticoides (NR3C1-1F) predicen la dirección de la desregulación del eje frente una situación de estrés; específicamente, aquellos sujetos con experiencias de maltrato moderadas-severas con altos niveles de metilación en NR3C1-1F mostraban más reactividad del eje HHA frente el TSST, mientras que aquellos sujetos con historia de maltrato con bajos niveles de metilación en NR3C1-1F mostraban un eje HHA atenuado frente al estrés. Así, aunque algunos autores han empezado a investigar las modificaciones epigenómicas que tienen lugar después del maltrato infantil (Labonté, Suderman y Maussion, 2016) o la institucionalización (Naumova, Lee, Koposov, Szyf y Dozier, 2012), hacen falta nuevas investigaciones que analicen específicamente los distintos tipos de estrés psicosocial experimentados y el momento ontogénico del desarrollo en el que tienen lugar. De este modo, se podrá capturar mejor la especificidad del impacto del maltrato sobre la expresión génica global e identificar los sistemas de genes de máxima vulnerabilidad. Este tipo de análisis epigenómicos sería de gran utilidad para comprender la etiopatología de los trastornos psiquiátricos que se originan durante etapas tempranas de la vida, dada la evidencia de que algunas marcas epigenéticas se establecen durante algunas ventanas muy específicas del desarrollo temprano y que, aunque pueden permanecen fijas durante décadas, podrían ser enmascaradas por posteriores fenómenos ambientales de la vida adulta (Heijmans et al., 2008). Además, sería de gran interés estudiarlo en niños y adolescentes de manera muy proximal a la historia de maltrato controlando importantes confusores biológicos asociados al desarrollo del cerebro.
Implicaciones
El maltrato infantil es un reconocido problema de salud global que afecta de manera sistémica al organismo, asociándose con problemas médicos como la obesidad, enfermedades cardiovasculares, respiratorias, inmunológicas y de salud mental (Norman et al., 2012). Todas estas alteraciones hacen que aquellas personas que han sufrido seis o más experiencias adversas durante su infancia tengan una esperanza de vida de hasta 20 años menor (Brown et al. 2009). Como hemos podido ver, las consecuencias del maltrato infantil son profundas a nivel neurobiológico y psicopatológico. Por eso es de gran relevancia poner más atención en los factores psicosociales, tanto en el campo de la investigación como en la práctica clínica y en el tratamiento, para así generar un cambio asistencial que ponga el foco en las experiencias vividas por la persona y en sus relaciones interpersonales como parte fundamental del tratamiento. Además, es trascendental valorar cualitativamente las experiencias de maltrato vividas por un niño, ya que la tipología de maltrato, la comorbilidad, la severidad, la duración, así como la ventana ontogénica en la que ocurren, tienen un papel fundamental en las expresiones psicopatológicas y neurobiológicas futuras. Por todo ello, para minimizar los efectos dañinos a corto y largo plazo del maltrato infantil en la salud de las personas, es imprescindible desarrollar herramientas útiles para medirlo y formar a profesionales para la detección e intervención precoz. Además, es importante destacar que se ha demostrado que el mayor riesgo para desarrollar un trastorno mental aparece cuando coocurren adversidades durante la infancia junto con una dinámica familiar disfuncional (Kessler et al., 2010). Por tanto, es imprescindible realizar las intervenciones de forma sistémica involucrando a la familia en el tratamiento y minimizar así los daños en etapas posteriores cruciales del neurodesarrollo del niño. En este sentido, destacar que hay estudios esperanzadores que han demostrado cómo la psicoterapia, además de provocar cambios sintomatológicos, puede provocar cambios a nivel neurobiológico. En particular, Roberts et al., (2014) demostraron cómo la respuesta a la terapia cognitivo-conductual en niños se relacionaba con sus perfiles epigenéticos. Específicamente, describieron una mayor metilación del ADN en la región promotora del gen transportador de la serotonina (SERT) en aquellos niños con buena respuesta al tratamiento. Por tanto, no hay que perder de vista que, aunque la sinaptogénesis es especialmente intensa durante el desarrollo temprano, el cerebro es plástico y las influencias ambientales posteriores influirán en la consolidación y desaparición de sinapsis durante toda la vida.
Conclusión
El maltrato infantil juega un papel crucial en la maduración neurobiológica y psíquica de las personas. Cuando el maltrato se produce en estas etapas infantiles, desregula diferentes sistemas neurobiológicos y de regulación del estrés esenciales en la consolidación de funciones cognitivas complejas y de regulación emocional. Estas alteraciones sistémicas en el organismo pueden contribuir a la vulnerabilidad del sujeto para padecer diferentes trastornos mentales y otras afectaciones médicas durante la infancia y la vida adulta. Específicamente, parece que la exposición a maltrato infantil podría sensibilizar al eje HHA frente situaciones de estrés psicosocial, mostrando un eje hipoactivo a partir de la adolescencia y la adultez. La pubertad es un periodo evolutivo crucial en la maduración y consolidación del cerebro, así como del funcionamiento del eje HHA. Por este motivo, la adolescencia vuelve a ser, también en el ámbito del maltrato, un periodo de excepcional importancia para la detección de los primeros signos de disfunción biológica para establecer los tratamientos.
Agradecimientos
Ayuda de Personal Investigador Predoctoral AGAUR FI_B100023-2018 a Laia Marques-Feixa. Proyecto FIS PI15/0009 Epi_Young_Stress_Project, Grupo 2017-SGR1577 “Genes, ambiente y desarrollo: una visión longitudinal en la comprensión del origen de la enfermedad mental y la diversidad del comportamiento humano”, liderado por la Dra. Lourdes Fañanás.
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Anexos Figura 1: Cronograma de los diferentes procesos del desarrollo del sistema nervioso central Gráfico modificado a partir de Insel y Fernald (2004). Las líneas coloreadas representan los principales procesos del desarrollo neuronal en relación al porcentaje máximo. Al nacer, prácticamente se ha completado el proceso de neurogénesis en nuestro cerebro: proliferación (en lila) y migración (en verde). Durante la etapa perinatal y primera infancia se producen las sinapsis excitatorias (sistema glutamatérgico, en rojo) mientras que en la etapa prepuberal y adolescencia se van perdiendo estas sinapsis, proceso conocido como poda neuronal (pruning en inglés). En cambio, las sinapsis inhibitorias (sistema gabaérgico, en azul) van aumentando de forma progresiva durante la infancia con un incremento más pronunciado a partir de la adolescencia. De esta manera, al finalizar la adolescencia se alcanza un nuevo equilibrio entre ambos sistemas de neurotransmisión con la preponderancia del sistema inhibitorio durante la adultez. De manera paralela a estos procesos, se produce un aumento progresivo de la mielinización de las fibras axonales, proceso asociado a una mayor protección y eficacia de la conectividad entre neuronas. Figura 2: Funcionamiento del eje Hipotálamo-Hipofisario-Adrenal (HHA) en respuesta al estrés. (A) En condiciones habituales, cuando el cerebro detecta una señal de estrés agudo (puntual). (B) Eje HHA hiperactivo, cuando el cerebro está expuesto a un estrés crónico (pero limitado en el tiempo). (C) Eje HHA hipoactivo, cuando el cerebro está expuesto a un estrés crónico muy prolongado y sostenido en el tiempo. Figura 3: Resumen del protocolo Trier Social Stress Test (TSST). Protocolo de estrés utilizado en estudios experimentales de respuesta al estrés psicosocial agudo en humanos y que permite evaluar la respuesta biológica ante una situación de estrés. El sujeto debe realizar dos tareas frente a un tribunal desconocido y una cámara de video. En el TSST para niños y adolescentes (TSST-C) las tareas consisten en inventar el final de un cuento y realizar una tarea de cálculo mental en voz alta. Se toman muestras de saliva en diferentes momentos del protocolo para poder analizar los niveles de cortisol antes, durante y después de la tarea de estrés. Laia Marques-Feixa y Lourdes Fañanás Saura Psicopatol. salud ment. 2020, M4, 11-2424 Figura 4: Reactividad del eje HHA frente a situaciones de estrés psicosocial (TSST) en sujetos representativos de la población general (8-62 años) sin patología mental, expuestos y no expuestos a maltrato infantil. Niveles medios de cortisol salivar que pueden obtenerse a partir de los datos presentados por los autores en el material suplementario del meta-análisis (Bunea et al., 2017). En el punto 1, en el eje de abscisas de la gráfica, se presentan los niveles de cortisol medios en la toma de saliva que coincide con el momento basal de la prueba, antes de entrar en la sala para realizar la tarea de estrés agudo. El punto 3 representa los niveles medios de cortisol observados a partir de las muestras de saliva realizadas después de salir de la prueba de estrés psicosocial (sala del TSST). El punto 5 representa los niveles de cortisol medios observados en los sujetos en la fase de recuperación, un tiempo después de finalizar la tarea de estrés. Como se puede apreciar, los sujetos sanos sin experiencias adversas (línea verde continua) muestran un aumento de los niveles de cortisol después de exponerse a la situación de estrés psicosocial y al cabo del tiempo recuperan sus niveles basales. Por otro lado, los sujetos con historia de adversidad temprana (línea roja discontinua), muestran niveles de cortisol más bajos que los controles, especialmente en el momento de salir de la sala de estrés (2), y en el periodo de recuperación (3), quedando claramente reflejada la hiporreactividad del eje HHA de las personas con experiencias de maltrato frente la situación de estrés psicosocial agudo.