“Moriremos deseando lo que deseamos de niños y llorando por lo que lloramos entonces, y pasaremos la vida entera buscando el amor no concedido en la infancia, un vacío que nada ni nadie podrá llenar”.

Luna Lunera, Rosa Regàs

Mente y cerebro en la evolución humana: la importancia de la infancia

Ninguna función cerebral del ser humano que tenga que ver con el modo de sentir o percibir la realidad que le rodea y, sobre todo, de sentirse o percibirse a sí mismo, es ajena al proceso evolutivo de nuestra especie y a los genes sobre los que han operado los mecanismos de selección natural. La consecuencia de este proceso ha sido una especie primate eminentemente social y con un lenguaje verbal altamente desarrollado, capaz de establecer una compleja relación simbólica con la realidad en la que se incluyen, fundamentalmente, otros seres humanos. De esta experiencia de realidad compleja deriva, en gran medida, la vulnerabilidad del ser humano frente a un medio que no reconoce a menudo como propio o natura, y que puede ser profundamente hostil. Estas funciones mentales, sostenidas en el neocortex por un andamiaje neurológico complejísimo, y en gran parte desconocido, son consecuencia del proceso evolutivo del genero Homo, iniciado hace aproximadamente dos millones de años en África. Desde los primeros Homínidos, primates bípedos con capacidad craneal de 350cc que vivieron en África hace más de 4 millones de años (genero Australopithecus), hasta la aparición de las primeras formas del género Homo, debieron operar los mecanismos de la selección natural, con las características de lentitud y aleatoriedad (Tabla 1). Los procesos evolutivos basados en la selección natural continuaron una vez aparecido el genero Homo, produciéndose un incremento del tamaño del cerebro y la aparición, hace aproximadamente 200.000 años, de nuestra especie (Jones et al. 1992). Durante este periodo, probablemente la selección natural operó positivamente sobre aquellas variantes genéticas (mutaciones) que implicaban funciones cerebrales creativas o empáticas con repercusión para la cohesión del grupo y la consiguiente supervivencia de los individuos. En el momento en que aparece la cultura en las primeras formas Homo, se establece también una evolución cultural, mucho más rápida, y cuyo correlato con la evolución biológica se recoge en la siguiente. La vulnerabilidad del ser humano debe contemplarse, por tanto, desde su condición de individuo que conoce y que reconoce (que tiene memoria). En este contexto, la cualidad de vulnerable se sustentaría en la propia complejidad de la naturaleza humana y sería fruto de un proceso evolutivo que, como ya hemos señalado, ha dado lugar a una especie con un cerebro esencialmente preparado para la comunicación con los demás, para la vida en grupo. La inmadurez neurológica y la altísima dependencia de los recién nacidos de sus madres, lejos de ser una desventaja para nuestra especie, constituye toda una estrategia evolutiva que ha permitido la transmisión del lenguaje y de la cultura de las madres a los hijos durante un periodo de màxima plasticidad cerebral, la infancia. Ningún otro primate dispone de un periodo tan largo antes de llegar a la edad reproductora. Asimismo, ningún otro primate tiene una longevidad equivalente a la nuestra. De manera excepcional, en los seres humanos existe un periodo vital prolongado después de perder la fertilidad. Esto es especialmente evidente en el caso de las mujeres, que viven un largo periodo postmenopáusico. La consecuencia más importante para el grupo humano de este fenómeno es la posibilidad de convivencia entre generaciones, un mecanismo que debió ser esencial en la transmisión del lenguaje y de la cultura durante la larga etapa de cazadores-recolectores en la que se fue configurando nuestra especie desde la emergencia de las primeras formas Homo. Asimismo, la alta dependencia del recién nacido de la madre estableció periodos intergenésicos en las madres no inferiores a los cuatro años; sólo cuando el niño posee un cierto grado de autonomía, las madres inician un nuevo embarazo. Además, estudios recientes han demostrado que el cuidado ejercido por las mujeres postmenopáusicas sobre sus hijas en el periodo reproductor, favorecieron la supervivencia tanto de las jóvenes madres como de sus hijos. De esta manera los genes implicados en la longevidad y en las conductas de cuidado se fueron seleccionando positivamente a lo largo de la evolución (Lahdenpera et al. 2004). Desde el punto de vista del desarrollo ontogénico de nuestra especie, la infancia es un periodo de crecimiento y desarrollo continuado que culmina con la entrada en la madurez sexual mediante la activación del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal y la llegada al torrente sanguíneo de hormones sexuales. Estas hormonas contribuirán de manera decisiva a concluir procesos de maduración neuronal y cerebral (Tanner 1989). En consecuencia, el cerebro humano no podrá expresar la psicopatología en toda su plenitud hasta bien finalizado este proceso. La pubertad y adolescencia cierran una etapa, la infancia, en la que los seres humanos viven en cierta sintonía con la naturaleza: “ya no soy mundo, sino algo que está sobre el mundo. Una fuerza fatal me arrancó de entre las cosas, donde vivía acomodado”, podría decir un adolescente. Del cataclismo de la adolescencia emerge algo desconocido hasta entonces por el niño, el interior, la identidad (Espinosa 1985). El desarrollo de la condición de “individuo sano” en un medio eminentemente social tendrá mucho que ver con la capacidad de ese adolescente para conservar esa identidad, independientemente de la incertidumbre del entorno, algo que estará relacionado con su “buena representación del mundo”. Desde distintas disciplinas, incluida la filosofía, se ha señalado reiteradamente la necesidad que tiene el hombre de una representación mental del mundo. De un filósofo contemporáneo, Isaiah Berlin, tomaremos unas palabras al respecto. Berlin argumenta que: “… los hombres no pueden vivir sin intentar conseguir una descripción y una explicación del universo en el que viven; que las explicaciones que se dan a sí mismos determinan las actitudes, valores, fines y que, en particular, son las responsables de la clase de moral con arreglo a la cual organizan y dan sentido a sus vidas; y que la aplicación práctica de los principios y conceptos morales, como “bueno” o “malo”, entre otros, depende de las categorías y del marco conceptual dentro de los cuales dan sentido a sus propias experiencias (tomado de Badillo O’Farrell and Bocardo Crespo 1999). El desarrollo ontogénico de nuestro cerebro, lento y prolongado, prevee este fenómeno y coloca al ser humano en un alto grado de dependencia de la madre y del grupo, elementos esenciales en la transmisión de dicho modelo.

Genes y ambiente en la comprensión de los caracteres complejos

El perfil genético de un individuo puede constituir también un elemento en continua interacción con el ambiente y determinar, al menos en cierta medida, la exposición diferencial de la persona a factores de riesgo ambiental para la enfermedad mental. La ecogenética reflexiona sobre esta cuestión y sobre los complejos procesos de interacción genes-ambiente que subyacen a la manifestación de cualquier característica compleja del ser humano. Desde esta perspectiva podríamos también pensar que variantes genéticas relativamente comunes, y no mutacions excepcionales o raras, podrían explicar al menos una parte de la variación observada en algunos rasgos o trastornos mentales considerados menos graves y que son relativamente frecuentes en las poblaciones humanas. Cabría esperar, por tanto, que nuestros genes, o las pequeñas diferencias genéticas entre individuos, explicaran también diferencias funcionales cerebrales, quizás sutiles, en la interacción con la realidad. Estas variantes genéticas formarían parte del pool genético de nuestra especie y serían consecuencia de un proceso evolutivo en el que se habría conservado un grado de variabilidad dentro de la especie también en lo referente al funcionamiento mental. Los fenotipos, fundamentalmente aquellos que se refieren a características complejas del ser humano, son el resultado del genotipo del individuo y de su interacción con el ambiente. La definición de fenotipo no siempre es sencilla, sobre todo desde el punto de vista de la salud, y de manera especial de la salud mental. Los modelos epidemiológicos para las enfermedades multifactoriales predicen que los genes son necesarios, pero no suficientes, para provocar la manifestación del trastorno (Susser 1991). Esta definición hace referencia, en términos genéticos, a la existencia de una fenómeno conocido como penetrancia incompleta (sólo una proporción de personas portadoras del genotipo manifestarán laenfermedad) o expresividad variable del genotipo, si es que éste puede ser medido o cuantificado (observaríamos el fenotipo con diferente grado de severidad, como por ejemplo, niveles de neuroticismo medidos con una determinada escala). Por tanto, ausencia de enfermedad mental o de “síntoma” no significa ausencia de genotipo, lo cual nos lleva a considerar la presencia en las poblaciones de individuos “falsos negativos”, que sólo después de exponerse a determinades circunstancias ambientales (precoces o tardías, biológicas o psicológicas) manifestarán su psicopatología. La modificación de los efectos genéticos por parte del ambiente se denomina interacción genético-ambiental y resulta de especial interés en la comprensión del origen de las enfermedades mentales.

Ecogenética y enfermedad mental

La interacción genotipo-ambiente sigue siendo un modelo teórico del máximo interés en la comprensión del origen y la distribución epidemiológica de las enfermedades mentales y es un marco en el que se han desarrollado estudios relevantes (van Os et al. 1994). La interacción genotipo-ambiente hace referencia a la sensibilidad al ambiente mediada genéticamente (Kendler and Eaves 1986). Esta relación, tal y como ha sido propuesto por van Os y Marcelis (1998), puede ser explorada desde dos puntos de vista. Por un lado, podemos considerar que algunos genotipos son más sensibles que otros, frente a las mismas circunstancias ambientales, desarrollando la enfermedad frente a factores ambientales de menor intensidad.

Figura A

Interacción genes-ambiente control genético de la sensibilidad al ambiente. Existirían genotipos de riesgo (Genotipo +) que se caracterizarían por determinar mayor vulnerabilidad del individuo a factores ambientales de riesgo. Ante un mismo grado de exposición al factor ambiental los genotipos + expresarían el fenotipo (la enfermedad) En el caso de existir esta interacción entre genotipo y ambiente, algunas enfermedades tenderían a segregar en familias no sólo por la existencia de dichos factores genéticos, sino también porque la mayoría de los miembros de la familia resultarían expuestos a factores de riesgo relativamente comunes en el ambiente. Un tipo especial de interacción es la denominada de vulnerabilidad al estrés, que algunos autores clásicos ya habían propuesto para la comprensión del origen de las psicosis funcionales o la depresión (Zubin and Spring 1977). Este modelo es difícil de demostrar, aunque algunos estudios de adopción (Tienari and Wynne 1994) y otros más recientes de epidemiología genética (van Os and McGuffin 2003) parecen demostrar su interés. El estudio de adopción desarrollado en Finlandia por el grupo de Tienari (1994), basado en niños de alto riesgo (hijos de madres esquizofrénicas) criados en familias adoptivas, puso de manifiesto que los niños criados por familias adoptivas disfuncionales tenían mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia o trastornos del espectro esquizofreniforme. Esto parece sugerir que la vulnerabilidad genética para la enfermedad se pone de manifiesto en presencia de factores ambientales adversos. Asimismo, en un reciente estudio se ha demostrado cómo experiencias o factores relacionados con el ambiente social en el que se desenvuelve la vida de una persona pueden incrementar su riesgo de esquizofrenia: vivir en zonas urbanas densamente pobladas (Marcelis et al. 1999), sofrir discriminación o tener historia de acontecimientos vitales adversos causa, en el conjunto de las poblaciones, un incremento de psicosis y de experiencias psicóticas (van Os and McGuffin 2003). Estos trabajos estarían de acuerdo con la existencia en las poblaciones humanas de unos genotipos de riesgo para psicosis funcionales, o para el funcionamiento mental psicótico, que se pondrían de manifiesto en situaciones de estrés. Otro tipo de interacción genotipo-ambiente es aquel en el que los genes no sólo controlan la sensibilidad al ambiente, sino que también controlan la exposición al ambiente (Figura B). Es decir, las personas podrían tener más riesgo para la enfermedad porque sus genotipos les predisponen a elegir o buscar los ambientes de alto riesgo para la enfermedad.

Figura B

Interacción genes-ambiente y control genético de la exposición al ambiente. Existirían genotipos de predisposición a la búsqueda o exposición a factores de riesgo ambientales para la enfermedad. Un ejemplo podría ser el uso de cannabis y el riesgo para esquizofrenia (Andreasson et al. 1987). En este sentido, deberíamos esperar que no sólo existirían diferencias genéticas para explicar los diferentes efectos del cannabis sobre los individuos (Lyons et al. 1997), sino que el uso del cannabis, en sí mismo, estaría condicionado también por factores genéticos (Tsuang et al. 1996). La importancia de factores ambientales parece, por tanto, un elemento a tener en cuenta también en los estudios genéticos basados en el análisis de genes candidatos. El desarrollo de la genètica molecular en psiquiatría deberá incorporar la perspectiva de los factores ambientales interactuando con los genes, aspecto que ya ha comenzado a ser desarrollado por algunos grupos de investigadores, como se verá en los ejemplos que se comentaran a continuación.

Los genes, la infancia y el riesgo para trastornos mentales en la edad adulta

Recordemos que nuestros padres no sólo configuran el contexto inmediato de aprendizaje vital para relacionarnos con nosotros mismos y con los demás, sino que también nos definen en gran medida biológicamente ya que de cada uno de ellos recibimos la mitad de nuestros genes. De esta forma se configura en cada hijo una combinación genética nueva y única que, durante los primeros años de la vida, interacciona con el medio ambiente en un proceso epigenético de gran importancia en el desarrollo del sistema nervioso central. De la interacción entre genes y ambiente durante etapes infantiles deriva, en gran medida, la condición única de un ser humano. Los riesgos para la enfermedad mental pueden estar presentes, sin embargo, en otros momentos de nuestra existencia. En este sentido no debemos olvidar que genes y ambiente continuaran interaccionando a lo largo de la vida de una persona dando lugar a situaciones biológicas cerebrales en constante cambio; los niveles de neurotransmisores y el número de ciertos receptores neuronales, y de otras moléculas (fenómenos, al fin, relacionados con la expresión génica) operarán siempre como mecanismos adaptativos a la realidad compleja y contingente de la vida. La eficacia en desarrollar dichos mecanismos cerebrales adaptativos quizás dependa en una medida importante de la presencia de variantes genéticas, o de combinaciones de variantes genéticas, exclusivas de cada individuo que, dependiendo de las circunstancias, constituirían un perfil genético de vulnerabilidad para las enfermedades mentales. Se estima que el genoma humano está formado por una secuencia de tres mil millones de nucleótidos y que contiene aproximadamente 30.000 genes. De esta secuencia solo aproximadamente un 5% está directamente relacionada con zonas de codificación para proteïnes (genes) o con mecanismos de regulación de los mismos. Aunque el Proyecto Genoma Humano haya proporcionado información importante sobre la situación de los genes y de variantes o polimorfismos de diferente naturaleza, los mecanismos reguladores y de expresión del genoma quedan en gran medida por dilucidar, siendo éste, junto con el desarrollo de la proteómica, el reto más importante de la biología molecular de las próximas décadas (ver Tabla 2. El genoma humano en cifras). Sin embargo, la información de que disponemos en la actualidad ha permitido algunas aplicacions en el terreno de la genética psiquiátrica en su vertiente más molecular. Por un lado se han identificado un gran número de genes de expresión cerebral que por sus funciones pueden ser considerados potenciales genes candidatos en las enfermedades mentales. La lista puede ser inmensa, ya que más del 50% de nuestros genes se expresan en algún momento del desarrollo ontogénico en nuestro cerebro. Entre ellos se encontrarían los genes responsables de dos proteínas de gran importancia en el funcionamiento de las sinapsis serotoninérgicas: i) el gen SLC6A4 (cromosoma 17q11.2) que codifica para el recaptador de serotonina (SERT), ii) el gen de la enzima monoamin oxidasa A (MAOA; Xp11.23-11.4) (Figura 1). La variabilidad asociada a estos genes, es decir, variantes o polimorfismos existentes en su secuencia o en zonas que regulan la expresión del gen (zonas promotoras), ha sido ampliamente investigada. e qué manera estas variantes comunes de nuestros genes, presentes en las poblaciones humanes con frecuencias relativamente elevadas (en todos los casos superiores al 1%), podrían conferir riesgos diferenciales para enfermedad mental ha sido uno de los planteamientos seguidos mayoritariamente desde la epidemiología genética en psiquiatría (ver Papiol et al. 2004). Más recientemente, se ha podido relacionar dicha variabilidad con la vulnerabilidad al estrés, y de manera especifica, con la vulnerabilidad al maltrato en la infancia. El gen SLC6A4 ha recibido especial interés por su papel regulador de niveles intersinápticos de serotonina mediante la recaptación de serotonina hacia el interior de la neurona presináptica y la consiguiente función reguladora de la neurotransmisión serotoninérgica. La región polimórfica 5- HTTLPR localizada en la zona promotora del mismo, contiene un fragmento de repetición de 20- 23 pares de bases que, en función del número de veces que se encuentra repetido, da lugar a dos alelos: uno consistente en 14 repeticiones (el alelo corto “s”) y que se presenta con una frecuencia del 43% en poblaciones caucásicas; otro de 16 repeticiones (el alelo largo “l”) con una frecuencia del 57%. Estas frecuencias “alélicas” significan que el 43% y el 57% de todos los cromosomas que forman el pool de la población son portadores del alelo s y l, respectivamente. Este polimorfismo tiene un efecto funcional, de manera que el genotipo homocigoto l/l implica una mayor expresión del gen en relación a los genotipos l/s y s/s. Recientemente, un estudio (Caspi et al. 2003) ha sugerido el efecto de la interacción de variantes de este gen con factores ambientales con el riesgo para padecer un episodio depresivo mayor. Dicho estudio se llevó a cabo en una cohorte de individuos seguidos desde los 3 hasta los 26 años y permitió describir que ser portador de los genotipos s/l o s/s del polimorfismo 5-HTTLPR y haber sufrido determinadas situacions estresantes a lo largo de la vida, especialmente durante la infancia, incrementa el riesgo para sofrir depresión mayor en la juventud. Por otro lado, el gen de la MAOA, que codifica para la enzima monoamin oxidasa A (MAOA) que degrada la serotonina (entre otros neurotransmisores), también ha aportado datos de gran interés en la comprensión de la interacción genes-ambiente en el origen de los trastornos mentales. Caspi y colaboradores (2002), en una muestra de varones (n = 442) de la misma cohorte, estudió un polimorfismo funcional del gen MAOA consistente en un número variable de repeticiones en tandem (VNTR) en la región promotora del gen. Este polimorfismo tiene un efecto funcional de manera que el alelo largo (l) se asocia a una mayor actividad enzimática que el corto (s). Las frecuencias de estos alelos en poblaciones caucásicas son del 69% y el 31%, respectivamente. Los resultados del estudio indican que el gen de la MAOA modifica la influencia del maltrato durante la infancia en el posterior desarrollo de un comportamiento antisocial. Es decir, entre los niños que sufrieron maltrato durante la infancia, los portadores del genotipo asociado a una mayor de expresión del gen de la MAOA tienen una menor probabilidad de desarrollar un trastorno de la personalidad antisocial que aquellos que presentan la variante genética asociada a una menor actividad enzimática. Ambos estudios, son de gran interés por ser los primeros en describir cómo un genotipo puede actuar modulando el efecto de un acontecimiento vital en la infancia y el posterior desarrollo de la enfermedad mental en la edad adulta. En definitiva, la diversidad genética entre individuos incluye los genes de expresión cerebral afectando a la mayor o menor eficacia de los mismos tamponando o canalizando fenómenos fisiológicos cerebrales de respuesta al estrés. Las consecuencias de este fenómeno serán claves durante la infancia, periodo de máxima plasticidad neuronal, y se relacionaran con el futuro riesgo de la enfermedad mental en la edad adulta, mediada por acontecimientos vitales. La distribución de estas variantes genéticas en las poblaciones implica la existencia de un porcentaje considerable de personas portadores de genotipos de vulnerabilidad al estrés, de manera que la actuación sobre aspectos sociales o familiares de demostrado riesgo sobre la salud mental de los individuos, constituye un punto de actuación clave con potencial repercusión epidemiológica sobre la distribución de la enfermedad en las poblaciones humanas.

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